崇祯十六年（1643年）春天，张献忠连陷广济、蕲州、蕲水等地。他进入黄州的时候百姓都逃走了，于是他驱赶妇女铲城，之后将城里的妇女全部杀死填入沟堑。张献忠的军队由鹦鹉洲进至道士，沿路浮尸遮蔽江面，水面上人的脂油厚达几寸，水里的鱼鳖都不能再吃。

崇祯十七年（1644年），李自成攻入北京，崇祯皇帝在煤山自缢。接着清军入关，张献忠攻占成都，称大西王，建立大西政权。张献忠到了蜀地后大开杀戒，男子无论老幼一律杀死，或者剥皮后剁碎制成醢酱。妇女们被兵士集体轮奸，轮奸后用刀杀死。张献忠患了疟疾，他就对天许愿说如果病好了就以“朝天蜡烛两盘”贡奉给上天，直到他病好以后周围的人才明白这话是什么意思。张献忠命令兵士，专砍女子的纤足，每个兵士必须至少进献十双小脚。那些如狼似虎的士兵专门搜寻女子的纤足，只要遇见女子就地先将脚砍下来。不到半天军营中的小脚已经堆积如山。张献忠命人将收集来的三寸小脚堆成一座山的形状，称为莲峰。他回头一看自己的小妾的脚也很小，就顺便砍下来堆在莲峰顶上，随后再将这些小脚架火烧毁，名为点朝天烛。至于男子则被砍脑袋或割下阳具，也堆在一起在太阳下暴晒。

张献忠性格狡谲嗜杀，一天不杀人就悒悒不乐。他在蜀地开科取士，取中一名姓张的状元。张状元的外表学问都很优秀，容貌长得像美女一样娇艳。张献忠对他非常宠爱，吃饭睡觉形影不离。但是有一天张献忠忽然对左右随从说:“我很爱这个状元，一刻舍不得他离开，还不如杀死了他，免得整天牵肠挂肚。”于是将张状元砍成好几块，用布囊装了挂在床边。接着他又悬榜诡称开科取士，召诱士子前来应考，令人在地上挖掘一个深三四丈的大坑，待这些寒窗十年的读书人来到青羊宫考场后，就被张献忠下令推进土坑活埋。张献忠在中园坑杀成都百姓，明朝投降的各卫籍军九十八万人全部被杀死。他派遣手下四个将军分道屠戮蜀中的各府各县，名为“草杀”。张献忠又创造了生剥皮法，就是在人皮还没有被完全剥下而人已经死去的，刽子手抵死。属下的将卒以杀人数目的多少叙功。若属下表现出不忍心的神情，张献忠就将他们处死。都督张君用、王明等数十人都因为杀人少而被剥皮。

当时川中百姓被屠杀一空，据《明会要》卷五十记载:明万历六年（1578年）四川有“户二十六万二千六百九十四，口三百一十万二千七十三”，到清康熙二十四年（1685年）就陡减至“一万八千零九十丁”。一些四川县志上的户口记载也可以说明，如民国《温江县志》卷一记载:温江县在张献忠死去十三年后仅存三十二户。经过这一次劫难，可以说如今没有几个四川人是土生土长的。当时的民谚说:“岁逢甲乙丙，此地血流红”，“流流贼，贼流流，上界差他斩人头。若有一人斩不尽，行瘟使者在后头。”平民被杀完了，张献忠就派心腹去士兵中间窃听，士兵偶有怨言，就会全家被杀。

张献忠为什么要将四川人杀之一空？有个荒诞不羁的说法是因为当时的四川人过于奢靡淫逸，因而上天降怒，让张献忠杀尽四川平民。当时蜀中妇女的裙子，都是在白罗上用红丝碧线绣成风流的香艳诗句，然后飘若惊魂地在市井间盈盈经过，路上行人都注视着绣裙上的文字。另外蜀中女子流行穿一种高底、厚约三四寸的绣鞋，鞋跟是用檀木雕琢而成，里面藏着香檀雕的花蕾，并放入香末，高底鞋跟下开个小孔，每走一步，足底就会漏出一朵花状的香末。因为张献忠的肆虐，后来的四川女子或许美艳的还有，但再也没有以前的那种诗意盎然的风流韵致了。

川中自从遭到张献忠的杀戮，城内都杂树成拱，野狗吃起人肉像虎豹那样的凶猛，在路上咬死人，不吃干净就走了。百姓逃到深山中，穿着草编的衣服，遍体都生了毛。顺治三年（1646年），在四川已经赤地千里之后，张献忠向陕西进发，企图与清军争夺西安。他焚烧了成都的宫殿庐舍，率众出川北进，又想尽杀川兵。属下的将军刘进忠统率川兵，听到这个消息逃跑了。在盐亭界凤凰坡，张献忠被清兵捕获斩首。当清军到达成都府时，整个成都只剩下不到二十户人。

清代彭遵泗所写的四卷《蜀碧》记述了张献忠在四川时的所作所为，书前作者自序说全书是他根据幼年所听到的张献忠遗事及杂采他人的记载而成。当时的西洋传教士也有相关的记载。

张献忠的残忍或许让人难以接受，其实这是游民的最真实一面。王学泰先生在《游民文化与中国社会》中指出:游民不同于农民，历代王朝末世乱局中的许多起义者都是游民而绝非农民。而且张献忠与腐朽的明朝政府为敌，缺少切实的目的。他占领一个地方然后再放弃，转移到另一个地方，并且不停地杀戮，如此才使他的毫无目标的行为具有存在下去的活力。